DLL3 × CD3 靶标配对全景：TCE 基准配对

1. Executive Snapshot · 概览

DLL3 × CD3 是旗舰性的 T 细胞接合器（TCE）基准配对——该双抗类别的临床验证参照案例。肿瘤侧：DLL3（Delta-like ligand 3），Notch 家族配体，在 SCLC 及其他神经内分泌肿瘤（NEC/LCNEC、NEPC）中高表达，正常组织表达极低（[Amgen](https://amgenoncology.com/resources/dll3_neuroendocrine_tumors-USA-ASCO-80036.pdf)）。效应侧：抗 CD3 臂已在三种格式中验证——BiTE（tarlatamab）、HLE TriTAC（gocatamig）、IgG 样 TCE（obrixtamig）（[Frontiers](https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1674449/full)）。

Tarlatamab（AMG 757，Imdelltra®） 是首个且唯一获批的 DLL3×CD3 双抗：FDA 加速批准 2024-05-16，完全批准 2025-11，EC 2025，NMPA 批准 2026-04（BeOne 商业化）（[drugs.com](https://www.drugs.com/newdrugs/fda-grants-accelerated-approval-imdelltra-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-6271.html)、[BeOne](http://www.aastocks.com/en/stocks/news/aafn-con/NOW.1526634/latest-news/AAFN)）。≥3 个临床跟随者（gocatamig、obrixtamig、QLS31904）外加一个复宏汉霖四特异性 TCE；DeLLphi-304（Ph3，2L 对比化疗）中期 OS 阳性，死亡风险降低约 40%（[Amgen PR](https://wwwext.amgen.com/newsroom/press-releases/2025/06/imdelltra-significantly-reduced-risk-of-death-by-40-in-small-cell-lung-cancer-patients)）。

负面历史同样重要：Rova-T——艾伯维经 Stemcentrx 以约 58 亿美元购入的 DLL3 ADC——III 期失败并于 2019 年终止，是生物标志物/异质性的教科书级教训（[pharmaphorum](https://pharmaphorum.com/news/abbvie-axes-multi-billion-cancer-flop-rova-t-after-another-trial-fails)）。工具视角： DLL3 ECD（DSL + EGF1–6）是已知的难表达重组靶点，而 CD3 臂（CD3ε 通用 vs CD3δ 特异格式）是真实的试剂/格式缺口——情报驱动平台的增值点正在于此。

2. Asset Landscape · 资产格局

已上市

Tarlatamab（AMG 757）——安进，BiTE（串联 scFv 抗 DLL3 × 抗 CD3）。 DeLLphi-301（Ph2，10 mg Q2W）：ORR 40%，mOS 约 14.3 个月（[NEJM 2023](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307980)）。

临床

• Gocatamig（MK-6070，ex-HPN328）——默沙东（经 Harpoon，约 6.8 亿美元，2024-01）。 HLE TriTAC（DLL3 × CD3 × HSA）；Ph1/2（NCT04471727），ORR 44%（[ASCO EDBK](https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK-26-524964)）；+ I-DXd 联合 Ph1b/II（NCT07227597）；脑转移 SCLC 活性。
• Obrixtamig（BI 764532）——勃林格殷格翰，IgG 样 TCE。 Ph1（DAREON-1/5/9）→ Ph3 一线（DAREON-Lung-1，NCT07472517）；FDA Fast Track（SCLC + epNEC）；Ph1 DLL3+ NEC 应答 29%（[JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO-25-00363)、[CancerNetwork](https://www.cancernetwork.com/view/bi-764532-earns-fda-ftd-in-sclc-and-extrapulmonary-neuroendocrine-carcinoma)）。
• QLS31904 —— 齐鲁制药，抗 DLL3/CD3，Ph1（晚期实体瘤/SCLC）（[AACR 2022](https://aacrjournals.org/cancerres/article-split/82/12_Supplement/5550/701369/Abstract-5550-QLS31904-An-anti-DLL3-CD3-bispecific)）。
• 复宏汉霖 DLL3 四特异性 TCE —— 已进入临床，用于 SCLC/NEC（[allsci](https://allsci.com/news/henlius-pushes-tetra-specific-t-cell-engager-into-the-clinic-for-sclc-nec/)）。

临床前

公开临床前数据稀薄（QLS31904 的 AACR 2022 摘要是主要基准）；战场在格式工程而非新生物学（[Expert Opin Drug Discov 2025](https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/17460441.2025.2522088)）。

已终止

Rova-T（rovalpituzumab tesirine），DLL3 ADC（Stemcentrx → 艾伯维，约 58 亿美元）： Ph3 失败（TAHOE、MERU），2019 年终止（[biopharmadive](https://www.biopharmadive.com/news/abbvie-ends-rova-t-research-after-another-study-setback/561962/)）。

3. Companies · 公司

• 原研： 安进（tarlatamab）；Harpoon Therapeutics（HPN328 TriTAC，被默沙东收购）；勃林格殷格翰（内部 obrixtamig）；齐鲁；复宏汉霖。
• 合作： BeOne（百济神州）——tarlatamab 中国商业化；再鼎医药 × 安进全球 DLL3 ADC + TCE 交易（2026-04）（[bizwire](https://investor.wedbush.com/wedbush/article/bizwire-2026-4-1-zai-lab-announces-global-clinical-trial-collaboration-and-supply-agreement-to-evaluate-novel-dll3-adc-zocilurtatug-pelitecan-in-combination-with-a-bispecific-t-cell-engager-therapy)）；默沙东–第一三共 I-DXd 联合。
• 授权/财务： BeOne 将 Imdelltra 权益金出售给 Royalty Pharma（首付约 8.85 亿美元，2025-08）（[sinodrugwatch](https://www.sinodrugwatch.com/beone-medicines-sells-imdelltra-r-ex-china-royalties-to-royalty-pharma-for-885m-upfront/)）。艾伯维是警示性反例。

4. Clinical & Deal Timeline · 临床与交易时间线

5. Risks & Failures · 风险与失败

• Rova-T（58 亿美元艾伯维/Stemcentrx，2019 终止）： Ph3 失败（TAHOE/MERU）葬送了一笔 58 亿美元收购——DLL3 异质性、生物标志物选择与载荷毒性的经典教训（[pharmaphorum](https://pharmaphorum.com/news/abbvie-axes-multi-billion-cancer-flop-rova-t-after-another-trial-fails)、[biopharmadive](https://www.biopharmadive.com/news/abbvie-ends-rova-t-research-after-another-study-setback/561962/)）。
• DLL3 表达异质性： HOT1702 中敏感 IHC 读出下约 47% 的手术 SCLC 标本为 DLL3 高表达——患者选择高度依赖检测方法与 cutoff（[PMC6853124](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6853124/)）；Rova-T 之后无共识伴随诊断。
• CRS： DeLLphi-301 中 tarlatamab 最常见 AE——任何级别约 51%（G≥3 少）；ICANS/治疗相关死亡带说明书警示（[NEJM 2023](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307980)、[Imdelltra HCP](https://www.imdelltrahcp.com/clinical-results/efficacy)）；obrixtamig 预设 CRS/IRR 剂量规则。
• 可生产性： 多链 TCE 存在配对低效、错配与聚集——直接的 developability/CMC 风险（与服务机会）（[OncoImmunology 2026](https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/2162402X.2026.2632421)）。
• CD3 致瘤外激活： 亲和力衰减是标准手段，但无普适最优值。
• 拥挤： 默沙东、BI、齐鲁、复宏汉霖快速跟随；差异化窗口（1L、维持、脑转移、NEC/NEPC）正在关闭。

6. Discovery Questions · 研发问题

• DLL3 表位与亲合度： 膜近端 vs 远端表位（DSL + EGF1–6）——对杀伤/肿瘤浸润的影响；tarlatamab 与 obrixtamig 的表位选择是否可追溯？
• CD3 臂格式： CD3ε scFv 通用 vs CD3δ 特异/选择性结合器；1+1 vs 2+1 几何构型；CRS/疗效权衡的亲和力窗口——无公开对照数据集。
• 半衰期工程： 无 Fc BiTE（约 55 kDa，短 t½）vs HSA 结合 TriTAC vs 带 Fc IgG 样 TCE——PK/毒性权衡。
• 患者选择： 哪种 IHC/RNA 检测与 cutoff（HOT1702：47% DLL3 高表达）；需要伴随诊断；脑转移 SCLC 的 CNS 疗效？
• 联合： TCE + PD-(L)1、TCE + DLL3 ADC（再鼎–安进入组中）、TCE + 化疗/阿替利珠单抗（DAREON-Lung-1）。
• 耐药： TCE 暴露后的 DLL3 丢失与谱系可塑性（[Frontiers 2026](https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2026.1901163/full)）。
• 适应证扩展： NEC/LCNEC/NEPC（BI：epNEC Fast Track）、黑色素瘤、GBM——验证状态？

7. Why This Matters Now · 为什么是现在

三个信号使其成为卡位时机：(1) tarlatamab 完成加速 → 完全批准（2025-11），证明监管耐久性（[drugs.com](https://www.drugs.com/newdrugs/fda-grants-full-approval-amgen-s-imdelltra-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-6671.html)）；(2) DeLLphi-304 是后线 TCE 对比化疗的首个阳性 Ph3 OS（死亡风险降低约 40%，2025-06）——定义类别（[Amgen PR](https://wwwext.amgen.com/newsroom/press-releases/2025/06/imdelltra-significantly-reduced-risk-of-death-by-40-in-small-cell-lung-cancer-patients)）；(3) 竞争者进入 Ph3——obrixtamig DAREON-Lung-1（1L）、默沙东联合疗法、以及 NMPA 批准（2026-04）。工具拐点：通用 DLL3/CD3 蛋白与 DLL3–CD3 桥接 ELISA 已商品化（[ACRO](https://www.acrobiosystems.com/products/kits/dll3-cd3e-bis-a005)），但差异化需求——定制难表达 DLL3 ECD 变体、CD3ε/CD3δ 格式试剂、TDCC/CRS 功能评价——随仿创浪潮增长。

8. Sources · 来源

• [drugs.com — FDA accelerated approval of Imdelltra](https://www.drugs.com/newdrugs/fda-grants-accelerated-approval-imdelltra-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-6271.html)；[full approval](https://www.drugs.com/newdrugs/fda-grants-full-approval-amgen-s-imdelltra-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-6671.html)
• [Amgen PR — DeLLphi-304, ~40% death-risk reduction (2025-06)](https://wwwext.amgen.com/newsroom/press-releases/2025/06/imdelltra-significantly-reduced-risk-of-death-by-40-in-small-cell-lung-cancer-patients)
• [NEJM 2023 — DeLLphi-301](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307980)；[Imdelltra HCP safety/efficacy](https://www.imdelltrahcp.com/clinical-results/efficacy)
• [BeOne — NMPA approval, China commercialization (2026-04)](http://www.aastocks.com/en/stocks/news/aafn-con/NOW.1526634/latest-news/AAFN)
• [pharmaphorum — Rova-T terminated after Ph3 failures](https://pharmaphorum.com/news/abbvie-axes-multi-billion-cancer-flop-rova-t-after-another-trial-fails)；[BioPharma Dive — AbbVie ends Rova-T research](https://www.biopharmadive.com/news/abbvie-ends-rova-t-research-after-another-study-setback/561962/)
• [PMC6853124 — HOT1702: 47% DLL3-high](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6853124/)
• [pharmtech — Merck acquires Harpoon (~$680M)](https://www.pharmtech.com/view/merck-to-acquire-harpoon-therapeutics-in-deal-valued-at-680-million)；[SEC 10-K](https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/310158/000162828024006850/mrk-20231231.htm)
• [ASCO EDBK — gocatamig ORR 44%](https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK-26-524964)；[Merck trial NCT07227597](https://www.merckclinicaltrials.com/trial/nct07227597/)
• [JCO 2025 — obrixtamig Ph1](https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO-25-00363)；[CancerNetwork — Fast Track](https://www.cancernetwork.com/view/bi-764532-earns-fda-ftd-in-sclc-and-extrapulmonary-neuroendocrine-carcinoma)；[DAREON-Lung-1 NCT07472517](https://trialscreen.org/trials/phase-3-dareon-lung-1-people-advanced-small-cell-cancer-to-compare-obrixtamig-trial-nct07472517)
• [AACR 2022 — QLS31904 preclinical](https://aacrjournals.org/cancerres/article-split/82/12_Supplement/5550/701369/Abstract-5550-QLS31904-An-anti-DLL3-CD3-bispecific)；[allsci — Henlius tetra-specific TCE](https://allsci.com/news/henlius-pushes-tetra-specific-t-cell-engager-into-the-clinic-for-sclc-nec/)
• [sinodrugwatch — BeOne–Royalty Pharma ~$885M](https://www.sinodrugwatch.com/beone-medicines-sells-imdelltra-r-ex-china-royalties-to-royalty-pharma-for-885m-upfront/)
• [bizwire — Zai Lab × Amgen DLL3 ADC + TCE collaboration](https://investor.wedbush.com/wedbush/article/bizwire-2026-4-1-zai-lab-announces-global-clinical-trial-collaboration-and-supply-agreement-to-evaluate-novel-dll3-adc-zocilurtatug-pelitecan-in-combination-with-a-bispecific-t-cell-engager-therapy)
• [Frontiers — TCE mechanism & resistance](https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2026.1901163/full)；[Expert Opin Drug Discov 2025 — CD3 affinity attenuation](https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/17460441.2025.2522088)；[OncoImmunology 2026 — TCE manufacturability](https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/2162402X.2026.2632421)
• [ACROBiosystems — DLL3 × CD3E bridging ELISA kit](https://www.acrobiosystems.com/products/kits/dll3-cd3e-bis-a005)；[Amgen — DLL3 neuroendocrine tumor education](https://amgenoncology.com/resources/dll3_neuroendocrine_tumors-USA-ASCO-80036.pdf)

本全景对应的研究工具需求： 定制难表达 DLL3 ECD 变体（全长/Domain3/突变体/多物种）+ SEC + SPR QC；CD3ε vs CD3δ 格式工程（亲和力衰减与选择性结合器、1+1/2+1、Fc/HSA 半衰期设计）；以 tarlatamab/gocatamig/obrixtamig 公开数据为基准的 DLL3–CD3 桥接 ELISA 与 TDCC/细胞因子释放（CRS 预测）功能面板；TCE 可开发性筛查（稳定性、聚集、链配对效率）作为可生产性风险的服务切入点。